El nombre autóctono de la localidad es Cihuatehuacan que en nahuat significa “La ciudad de la pitonisas”. Obtuvo el titulo de ciudad en 1824 y jerarquía de cabecera departamental el 22 de mayo de 1835.

El palacio del ayuntamiento, sede del gobierno municipal, en donde invitados del célebre internacionalista Dr. José Gustavo Guerrero se reunieron en septiembre de 1946, los presidentes de Guatemala y El Salvador.

El Teatro Nacional, uno de los más hermoso y con mejor acústica y decoración del país, es el resultado el gran interés del pueblo santaneco por fomentar su cultura y a la vez de la importancia que el teatro tuvo en el país entre fines y principios de los siglos XIX y XX, respectivamente. El teatro se encuentra al norte de la plaza principal.

Las actividades para su construcción se originaron cuando aumentaba en Santa Ana las actividades teatrales y llegaban grupos de gran prestigio como la compañía dramática de Sánchez de León, presentándose en lugares inadecuados.

Por medio de la Junta de Fomento de Santa Ana se formaliza la idea de construcción del teatro en 1902, bajo la administración del Gral. Tomas Regalado, sale a concurso la construcción de los planos elaborados por el Ing. Aurelio Fuentes.

El estilo arquitectónico que presenta se llama ecléctico (combinación de diversas corrientes artísticas, tomando lo mejor de ellas: renacentista, barroco, etc.) La mayor parte de materiales utilizados fueron importados de Bélgica, Italia, Estados Unidos, Austria, Francia y otros.

Desde 1978, el teatro fue adquirido por el Ministerio de Educación a través de la Administración del Patrimonio Cultural, a fin de realizar su restauración.

El regimiento o Cuartel de Santa Ana, baluarte inexpugnable, tomado por un golpe de audacia por 44 revolucionarios en 1894. Los famosos 44 que dieron con el gobierno impopular y despótico del Gral. Carlos Ezeta y su hermano Gral. Antonio Ezeta.